京都大学医学部附属病院 薬剤部

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研究紹介

図1 薬剤部研究室における研究全体の俯瞰図

 

 薬剤部研究室は、医学研究科薬剤学分野、薬学研究科医療薬剤学分野、薬学研究科臨床薬学教育分野から成り、教授1名、准教授2名を始め、8名の教員が研究指導に当たります (表1)。当研究室の目標は、効率的で安心かつ質の高い医療に貢献するため、医薬品適正使用や薬剤業務の科学的基盤を構築することにあります。対象疾患ごとに担当教員を筆頭として、薬剤部職員や研究室の大学院生及び学部学生が所属する研究グループを形成し、薬物療法におけるクリニカルクエスチョンを解決するための基礎-臨床融合研究を展開しています (図1, 2)。以下に、現在、実施している主な研究課題を概説します。

 

表1 研究室スタッフ(2023/9/1)

教授・薬剤部長 寺田 智祐
准教授・副薬剤部長 中川 俊作
准教授(薬学研究科 臨床薬学教育分野)・副薬剤部長 津田 真弘
講師 平 大樹
助教 重面 雄紀
今吉 菜月
特定助教 勝部 友理恵
幾田 慧子
秘書 2名
D3 (薬学研究科/医学研究科) 2名/0名
D2 (薬学研究科/医学研究科) 1名/1名
M2 (薬学研究科) 2名
M1 (薬学研究科) 2名
B6 (薬学科) 5名
B5 (薬学科) 2名
B4 (薬学科/薬科学科) 4名/0名

 

図2 対象疾患別研究グループの概念図

1. 薬物動態に基づく効果・副作用発現機構や個体差に関する基礎・臨床研究

 薬物の体内動態は、吸収・分布・代謝・排泄の4つの過程からなり、薬物トランスポータなどの薬物動態関連因子によって制御されています。我々は、薬物の効果・副作用発現機構に関する臨床研究および基礎研究を行っています(図3)。
 特に移植領域や感染症領域におけるハイリスク薬の個体間・個体内変動要因を解明することを目的として薬効・薬物動態関連因子の遺伝子解析、生化学的解析、母集団薬物動態解析を進めています。このような研究により得られた成果は、現在生体肝移植後のタクロリムス免疫抑制療法に活用されています。また近年では、腎機能低下患者における新型コロナウイルス感染症治療薬レムデシビルの薬物動態モデルの構築を通じて臨床現場に貢献しています。さらに、薬効・薬物動態関連遺伝子多型解析(ファーマコゲノミクス, PGx)に基づく個別化薬物療法の臨床普及を目指した臨床研究にも力を入れています。

図3 薬物動態に基づく効果・副作用発現機構や個体差に関する基礎・臨床研究

関連業績

  1. Itohara K., Yano I., Nakagawa S., Sugimoto M., Hirai M., Yonezawa A., Imai S., Nakagawa T., Hira D., Ito T., Hata K., Hatano E., Terada T. & Matsubara K. Population pharmacokinetics of everolimus in adult liver transplant patients: Comparison to tacrolimus disposition and extrapolation to pediatrics. Clin Transl Sci 15, 2652-2662, (2022).
  2. Sukeishi A., Itohara K., Yonezawa A., Sato Y., Matsumura K., Katada Y., Nakagawa T., Hamada S., Tanabe N., Imoto E., Kai S., Hirai T., Yanagita M., Ohtsuru S., Terada T. & Ito I. Population pharmacokinetic modeling of GS-441524, the active metabolite of remdesivir, in Japanese COVID-19 patients with renal dysfunction. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol 42, 100423, (2022).
    (プレスリリースへのリンク:https://www.kyoto-u.ac.jp/ja/research-news/2021-11-25-0
  3. Itohara K., Yano I., Nakagawa S., Yonezawa A., Omura T., Imai S., Nakagawa T., Sawada A., Kobayashi T., Tochio A., Sakai K., Taura K., Ogawa O. & Matsubara K. Extrapolation of physiologically based pharmacokinetic model for tacrolimus from renal to liver transplant patients. Drug Metab Pharmacokinet 42, 100423, (2022).
  4.  Hira D., Kitagawa T., Imamura T., Kakinoki M., Ueshima S., Okano T., Ohji M., Kakumoto M., & Terada T. Impact of silicone oil tamponade on intravitreally injected vancomycin pharmacokinetics in cynomolgus monkey eyes. Int J Pharm 609, 121185, (2021).

2. 医療ビッグデータを用いた疫学研究

 電子カルテデータやレセプトデータなどの実臨床で得られる医療ビッグデータ(リアルワールドデータ)を用いて、医薬品の開発段階では顕在化していなかった副作用や相互作用の解析を行っています。これまでにプロトンポンプ阻害薬が急性腎障害の発症に関連することや、その際に併用される抗菌薬の種類によってリスクが増大することを明らかとしてきました(図4)。

図4 医療ビッグデータを用いた疫学研究

関連業績

  1. Ikuta K., Nakagawa S., Yamawaki C., Itohara K., Hira D., Imai S., Yonezawa A., Nakagawa T., Sakuragi M., Sato N., Uchino E., Yanagita M. & Terada T. Use of proton pump inhibitors and macrolide antibiotics and risk of acute kidney injury: a self-controlled case series study. BMC Nephrol 23, 383, (2022).
  2. Ikuta K., Nakagawa S., Momo K., Yonezawa A., Itohara K., Sato Y., Imai S., Nakagawa T. & Matsubara K. Association of proton pump inhibitors and concomitant drugs with risk of acute kidney injury: a nested case-control study. BMJ Open 11, e041543, (2021).

3. 難治性疾患の新規治療法開発を目指した研究

 新薬の開発により様々な疾患の治療法が確立されつつありますが、まだまだ難治性の疾患は数多く存在しています。例えば炎症性腸疾患は、国の指定難病の一つであり、患者数が増加しています。使用できる新規治療薬の増加もあり、寛解率は上がってきている一方で難治例も多く存在しています。我々は炎症性腸疾患時に腸のバリア機能が破綻することに着目し、マイクロ流体デバイスを用いたin vitro研究、疾患モデル動物を用いたin vivo研究、臨床でのリアルワールドデータを利用した疫学研究など様々な手法を駆使して、難治例に対する新たな治療法の開発に取り組んでいます(図5)。

図5 難治性疾患の新規治療法開発を目指した研究

関連業績

  1. Sasaki Y, Tatsuoka H, Tsuda M, So K, Higuchi Y, Takayama K, Torisawa YS, Yamashita F. Intestinal permeability of drugs in Caco-2 cells cultured in microfluidic devices. Biol Pharm Bull 45, 1246-1253, (2022).

    4. 製剤学を基盤とした吸入ドラッグデリバリーに関する研究

     吸入薬は患者さんの使い方によって治療効果が大きく影響を受けます。したがって、患者さんに適切に吸入薬を使用してもらうことがとても重要となります。しかし、肺内に届いた薬物を非侵襲的に測定する方法が確立されていないため、実際に吸入薬を使用している患者さんでの使用状況を定量的かつ客観的に評価することが難しいという問題があります。そこで、製剤学的評価と患者さんの臨床データを組み合わせて吸入薬の新規評価方法の開発に取り組んでいます (図6)。ここで開発した手法は、現在臨床で用いられている喘息やCOPDなどの呼吸器疾患治療の最適化に寄与するだけでなく、遺伝子や抗体などの新規モダリティ医薬の吸入薬開発にも応用可能となることが期待されます。

    図6 製剤学を基盤とした吸入ドラッグデリバリーに関する研究

    関連業績

    1. Hira D., Hamada S. & Terada T. Therapeutic drug monitoring of inhaled corticosteroids in exhaled breath for adherence assessment. J Allergy Clin Immunol Pract 9, 4507, (2021).
    2. Suenaga K., Hira D., Ishido E., Koide H., Ueshima S., Okuda T., Yamaguchi M., Morita S. Y., Okamoto H., Okano T., Nakano Y., Terada T. & Kakumoto M. Incorrect holding angle of dry powder inhaler during the drug-loading step significantly decreases output efficiency. Biol Pharm Bull 44, 822-829, (2021).

    5. 薬物有害事象の予防・治療法確立を目指したReverse Translational Research

     薬物治療における効果と副作用はトレードオフの関係にあり、副作用を適切にマネジメントすることは、治療の延期や中断を回避しつつ、薬物治療を最大限に発揮する上で重要となります。そこで、実臨床で得られる生体試料や電子カルテ情報を用いた臨床研究と副作用の作用機序を分子レベルで解明しようとする分子薬理学的アプローチの手法を用いた基礎研究の双方向から、予防・治療法の確立を目指したリバース・トランスレーショナルリサーチを実践しています(図7)。

    図7 薬物有害事象の予防・治療法確立を目指したReverse Translational Research

    関連業績

    1. Nakagawa S., Shimazaki A., Funakoshi T., Yonezawa A., Kataoka S., Horimatsu T., Hira D., Itohara K., Imai S., Nakagawa T., Matsubara T., Yanagita M., Muto M., Matsubara K. & Terada T. Effect of severe renal dysfunction on the plasma levels of DNA-reactive platinum after oxaliplatin administration. Biol Pharm Bull 46, 194-200, (2023).
    2. Shigetsura Y., Imai S., Endo H., Shimizu Y., Ueda K., Murai T., Itohara K., Nakagawa S., Yonezawa A., Ikemi Y., Fukatsu S., Kitada N., Terada T., Nakagawa T. & Matsubara K. Assessment of suvorexant and eszopiclone as alternatives to benzodiazepines for treating insomnia in patients with major depressive disorder. Clin Neuropharmacol 45, 52–60, (2022).

    6. 医薬品適正使用および薬剤師業務評価に関する研究

     薬剤師業務において生じる薬学的な疑問点の解決や新たな薬剤師の取り組みに関する客観的評価を目的として、様々な疫学研究を行っています。一例として、薬剤部にて実施している喘息や慢性閉塞性肺疾患(COPD)患者に対する吸入指導外来により、COPDの急性増悪を有意に低下させることを報告してきました(図8)。ここでは、臨床現場の薬剤師が主体となり、教員や学生が協働して、これらの研究に取り組んでいます。さらに、それらの結果に基づいて、前向き介入研究にも発展することもあります。また、これらの成果についての情報発信にも力を入れており、論文発表や学会発表も積極的に行っています。

    図8 医薬品適正使用および薬剤師業務評価に関する研究

    関連業績

    1. Tsuzawa A., Katada Y., Umemura K., Sugimoto M., Nishikawa A., Sato Y. K., Yoshida Y., Kitada N., Yonezawa A., Nakajima D., Date H. & Terada T. A case report of a prolonged decrease in tacrolimus clearance due to co-administration of nirmatrelvir/ritonavir in a lung transplant recipient receiving itraconazole prophylaxis. J Pharm Health Care Sci 9, 12, (2023).
    2. Katada Y., Nakagawa S., Nagao M., Nakajima D., Date H. & Terada T. Risk factors of breakthrough aspergillosis in lung transplant recipients receiving itraconazole prophylaxis. J Infect Chemother 28, 54-60, (2022).
    3. Umemura K., Katada Y., Nakagawa S., Sugimoto M., Matsumura K., Yonezawa A., Nagao M., Ohsumi A., Date H. & Terada T. Improved absorption of itraconazole tablet by co-administration with lemon beverages in a lung transplant recipient: A case report. J Infect Chemother 28, 1203-1207, (2022).
    4. Katada Y., Yonezawa A., Utsumi M., Kitada N., Sato Y. K., Matsumura K., Sukeishi A., Nakagawa S., Imai S., Nakagawa T., Minakata K., Kanemitsu H., Minatoya K., Nomoto S. & Matsubara K. Pharmacist-physician collaborative care for outpatients with left ventricular assist devices using a cloud-based home medical management information-sharing system: a case report. J Pharm Health Care Sci 7, 5, (2021).
    5. 吉田優子, 佐藤夕紀, 傳田将也, 池見泰明, 杉本充弘, 山際岳朗, 中川俊作, 今井哲司, 大村友博, 尾崎淳子, 深津祥央, 矢野育子, 北田徳昭, 米澤 淳, 中川貴之, 松原和夫 : 2012-2018年における病棟薬剤師業務の質 的変化〜リファンピシン処方に対する介入を指標として〜. 日本病院薬剤師会雑誌 56(6), 643-650, (2020).
    6. 鋒山香苗, 杉本充弘, 米澤 淳, 寺尾真琴, 山本浩貴, 吉田優子, 朝倉佳代子, 深津祥央, 谷村和哉, 佐藤 晋, 松本久子, 中川俊作, 北田徳昭, 平井豊博, 松原和夫 : 病診薬連携で行う吸入支援のアウトカムの評価. 医療薬学 46(8), 405-413, (2020).
    7. 片田佳希, 米澤 淳, 杉本充弘, 木全柾典, 吉田優子, 糸原光太郎, 中川俊作, 北田徳昭, 今井哲司, 池見泰明, 深津祥央, 中川貴之, 松村康史, 長尾美紀, 松原和夫 : 抗インフルエンザ薬の適正使用指針(フォーミュラリ)導入のアウトカム評価. 日本病院薬剤師会雑誌 56(10), 1155-1160, (2020).
    8. 片田佳希, 中川俊作, 山嶋仁実, 杉本充弘, 木全柾典, 吉田優子, 松田裕也, 髙橋 悠, 糸原光太郎, 北田徳昭, 今井哲司, 深津祥央, 津田真弘, 米澤 淳, 中川貴之, 山本正樹, 松村康史, 長尾美紀, 松原和夫 : 体重に応じたテイコプラニン初期投与設計の有効性と安全性に関する検討. 日本化学療法学会雑誌 68(6), 608-618, (2020).

      7. 【慶應義塾大学との共同研究】抗体医薬の個別化療法を目指した臨床薬理学的研究

       薬物治療における抗体医薬の重要性が近年に高まっています。他方、抗体医薬は50種類程度しか承認・販売されていないにもかかわらず、2014年医薬品売上高TOP10の半数を占めるなど、医療経済学的な点が社会問題となっています。すなわち、臨床効果を予測するバイオマーカーを開発し、個別化医療を実現することが急務となっています。我々は、TOF-MSを用いた抗体医薬の構造解析法を確立するとともに、薬力学的バイオマーカーの探索も行い、薬物動態(PK)および薬力学(PD)解析による個別化療法の開発を行っています(図9)。細胞や動物実験だけでなく、京都大学医学部附属病院の診療科等との共同研究より臨床研究も鋭意進めています。特に、リアルワールドデータの解析を行い、実臨床に応用可能な個別化医療の確立を目指しています。本研究成果は、抗体医薬の適正使用に繋がるとともに、医療費抑制やバイオ後続品等の抗体医薬の開発促進にも貢献するものと考えています。

       慶應義塾大学薬学部 統合臨床薬理学 (米澤 淳 先生) へのリンク
       (https://www.pha.keio.ac.jp/research/icp/index.html)

      図9 抗体医薬品の個別化療法を目指した臨床薬理学的研究

      関連業績

      1. Masui S., Yonezawa A., Yokoyama K., Iwamoto N., Shimada T., Onishi A., Onizawa H., Fujii T., Murakami K., Murata K., Tanaka M., Nakagawa S., Hira D., Itohara K., Imai S., Nakagawa T., Hayakari M., Matsuda S., Morinobu A., Terada T. & Matsubara K. N-terminus of etanercept is proteolytically processed by dipeptidyl peptidase-4. Pharm Res 39, 2541-2554, (2022).
      2. Masui S., Yonezawa A., Momo K., Nakagawa S., Itohara K., Imai S., Nakagawa T. & Matsubara K. Infliximab treatment persistence among Japanese patients with chronic inflammatory diseases: A retrospective Japanese claims data study. Biol Pharm Bull 45, 323–332, (2022).
      3. Nakae K., Masui S., Yonezawa A., Hashimoto M., Watanabe R., Murata K., Murakami K., Tanaka M., Ito H., Yokoyama K., Iwamoto N., Shimada T., Nakamura M., Denda M., Itohara K., Nakagawa S., Ikemi Y., Imai S., Nakagawa T., Hayakari M. & Matsubara K. Potential application of measuring serum infliximab levels in rheumatoid arthritis management: A retrospective study based on KURAMA cohort data. PloS one 16(10), e0258601, (2021).
      4. Yonezawa A., Otani Y., Kitano T., Mori M., Masui S., Isomoto Y., Tsuda M., Imai S., Ikemi Y., Denda M., Sato Y., Nakagawa S., Omura T., Nakagawa T., Yano I., Hayakari M., Takaori-Kondo A. & Matsubara K. Concentration and Glycoform of Rituximab in Plasma of Patients with B Cell Non-Hodgkin’s Lymphoma. Pharm Res 36, 82, (2019).
      5.  Masui S., Yonezawa A., Izawa K., Hayakari M., Asakura K., Taniguchi R., Isa M., Shibata H., Yasumi T., Nishikomori R., Takita J. & Matsubara K. Plasma infliximab monitoring contributes to optimize Takayasu arteritis treatment: a case report. J Pharm Health Care Sci 5, 9, (2019).

          8. 【和歌山県立医科大学との共同研究】抗がん剤による末梢神経障害の発現機序解明とその予防・治療法確立に関する研究

           がん化学療法における抗がん剤の使用により、様々な副作用が高頻度に出現しますが、十分な対応策が確立されていない副作用も多くあり、切実な問題となっています。我々は、このような抗がん剤治療による副作用の発現機序を分子/細胞レベルで解明し、予防・治療法を確立することを目指しています。具体的には、シスプラチンによる腎障害、タキサン系、ビンカアルカロイド系抗がん剤や白金製剤による末梢神経障害、がん化学療法に伴う口腔粘膜炎などの副作用を対象に、培養細胞および動物モデルを用いてそのメカニズムを検討し、得られた成果をもとに臨床応用することを目指しています(図10)。

           和歌山県立医科大学薬学部 医療開発薬学研究室 (今井 哲司 先生) へのリンク
           (https://www.wakayama-neuropharmalab.jp)
           和歌山県立医科大学薬学部 病院薬学研究室 (中川 貴之 先生) へのリンク
           (https://www.wakayama-med.ac.jp/pharm/cppt/index.html)

          図10 動物モデルと患者検体を用いた抗がん剤誘発末梢神経障害のトランスレーショナルリサーチ

          関連業績

          1. Ogihara T., Kagawa M., Yamanaka R., Imai S., Itohara K., Hira D., Nakagawa S., Yonezawa A., Ito M., Nakagawa T., Terada T. & Matsubara K. Preparation and pharmaceutical properties of Hangeshashinto oral ointment and its safety and efficacy in syrian hamsters with 5-fluorouracil-induced oral mucositis. J Nat Med 77, 53-63, (2023).
          2. Koyanagi M., Imai S., Matsumoto M., Iguma Y., Kawaguchi-Sakita N., Kotake T., Iwamitsu Y., Ntogwa M., Hiraiwa R., Nagayasu K., Saigo M., Ogihara T., Yonezawa A., Omura T., Nakagawa S., Nakagawa T. & Matsubara K. Pro-nociceptive roles of Schwann cell-derived galectin-3 in taxane-induced peripheral neuropathy. Cancer Res 81, 2207-2219, (2021).
            (プレスリリースへのリンク:https://www.kyoto-u.ac.jp/ja/research-news/2021-02-25
          3. Koyanagi M., Imai S., Iwamitsu Y., Matsumoto M., Saigo M., Moriya A., Ogihara T., Nakazato Y., Yonezawa A., Nakagawa S., Nakagawa T. & Matsubara K. Cilostazol is an effective causal therapy for preventing paclitaxel-induced peripheral neuropathy by suppression of Schwann cell dedifferentiation. Neuropharmacology 188, 108514, (2021).
          4. Ogihara T., Nakagawa T., Hayashi M., Koyanagi M., Yonezawa A., Omura T., Nakagawa S., Kitada N., Imai S. & Matsubara K. Improvement of peripheral vascular impairment by a phosphodiesterase type 5 inhibitor tadalafil prevents oxaliplatin-induced peripheral neuropathy in mice. J Pharmacol Sci 141, 131-138, (2019).